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Perfil de un asesino: la compleja biología que impulsa la pandemia de coronavirus

En 1912, los veterinarios alemanes se desconcertaron por el caso de un gato febril con el vientre enormemente hinchado. Se cree que es el primer ejemplo reportado del poder debilitante de un coronavirus. Los veterinarios no lo sabían en ese momento, pero los coronavirus también estaban provocando bronquitis en pollos y cerdos, una enfermedad intestinal que mataba a casi todos los lechones de menos de dos semanas.

El vínculo entre estos patógenos permaneció oculto hasta la década de 1960, cuando investigadores del Reino Unido y los Estados Unidos aislaron dos virus con estructuras similares a una corona que causaban resfriados comunes en los seres humanos. Los científicos pronto se dieron cuenta de que los virus identificados en los animales enfermos tenían la misma estructura erizada, tachonada de protuberancias proteínicas puntiagudas. Bajo microscopios electrónicos, estos virus se asemejaban a la corona solar, lo que llevó a los investigadores en 1968 a acuñar el término coronavirus para todo el grupo.

Era una familia de asesinos dinámicos: los coronavirus de perro podían dañar a los gatos, el coronavirus de gato podía destrozar los intestinos de los cerdos. Los investigadores pensaron que los coronavirus sólo causaban síntomas leves en los seres humanos, hasta que el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2003 reveló la facilidad con que estos versátiles virus podían matar a las personas.

Ahora, a medida que aumenta el número de muertes por la pandemia de COVID-19, los investigadores se esfuerzan por descubrir todo lo posible sobre la biología del último coronavirus, llamado SARS-CoV-2. Ya está surgiendo un perfil del asesino. Los científicos están aprendiendo que el virus ha desarrollado una serie de adaptaciones que lo hacen mucho más letal que los otros coronavirus que la humanidad ha conocido hasta ahora. A diferencia de sus parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar fácilmente a las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los principales objetivos. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un diverso arsenal de moléculas peligrosas. Y la evidencia genética sugiere que se ha estado escondiendo en la naturaleza posiblemente durante décadas.

Pero hay muchas incógnitas cruciales sobre este virus, incluyendo cómo mata exactamente, si se convertirá en algo más o menos letal y lo que puede revelar sobre el próximo brote de la familia de los coronavirus.

“Habrá más, o ya los hay o están en proceso de formación”, dice Andrew Rambaut, que estudia la evolución viral en la Universidad de Edimburgo, Reino Unido.Familia mala

De los virus que atacan a los humanos, los coronavirus son grandes. Con 125 nanómetros de diámetro, también son relativamente grandes para los virus que utilizan el ARN para replicarse, el grupo que da cuenta de la mayoría de las enfermedades emergentes. Pero los coronavirus realmente destacan por sus genomas. Con 30.000 bases genéticas, los coronavirus tienen los genomas más grandes de todos los virus de ARN. Sus genomas son más de tres veces más grandes que los del VIH y la hepatitis C, y más del doble de los de la gripe.

Los coronavirus son también uno de los pocos virus ARN con un mecanismo de corrección genómica – que evita que el virus acumule mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como el de la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus induciendo mutaciones. Pero en los coronavirus, el corrector puede eliminar esos cambios.

Las mutaciones pueden tener sus ventajas para los virus. La gripe muta hasta tres veces más a menudo que los coronavirus, un ritmo que le permite evolucionar rápidamente y eludir las vacunas. Pero los coronavirus tienen un truco especial que les da un dinamismo mortal: frecuentemente se recombinan, intercambiando trozos de su ARN con otros coronavirus. Típicamente, esto es un intercambio sin sentido de partes similares entre virus similares. Pero cuando dos parientes coronavirus distantes terminan en la misma célula, la recombinación puede conducir a formidables versiones que infectan nuevos tipos de células y saltan a otras especies, dice Rambaut.

La recombinación ocurre a menudo en los murciélagos, que llevan 61 virus conocidos por infectar a los humanos; algunas especies albergan hasta 121. En la mayoría de los casos, los virus no dañan a los murciélagos, y hay varias teorías sobre por qué el sistema inmunológico de los murciélagos puede hacer frente a estos invasores. En un documento publicado en febrero se sostiene que las células de murciélagos infectadas por virus liberan rápidamente una señal que les permite albergar el virus sin matarlo.

Las estimaciones sobre el nacimiento del primer coronavirus varían ampliamente, desde hace 10.000 años hasta hace 300 millones de años. Los científicos conocen ahora docenas de cepas3, siete de las cuales infectan a los humanos. Entre las cuatro que causan resfriados comunes, dos (OC43 y HKU1) provienen de roedores, y las otras dos (229E y NL63) de murciélagos. Las tres que causan enfermedades graves – SARS-CoV (la causa del SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio MERS-CoV y SARS-CoV-2 – todas procedían de murciélagos. Pero los científicos creen que normalmente hay un intermediario, un animal infectado por los murciélagos que lleva el virus a los humanos. En el caso del SARS, se cree que el intermediario son los gatos de civeta, que se venden en los mercados de animales vivos de China.

El origen del SARS-CoV-2 es todavía una pregunta no resuelta. El virus comparte el 96% de su material genético con un virus encontrado en un murciélago en una cueva en Yunnan, China – un argumento convincente de que proviene de los murciélagos, dicen los investigadores. Pero hay una diferencia crucial. Las proteínas de punta de los coronavirus tienen una unidad llamada dominio de unión al receptor, que es fundamental para su éxito en la entrada de las células humanas. El dominio de unión del SARS-CoV-2 es particularmente eficiente, y difiere de manera importante del virus del murciélago de Yunnan, que parece no infectar a las personas.

Para complicar las cosas, un oso hormiguero escamoso llamado pangolín apareció con un coronavirus que tenía un dominio de unión a receptores casi idéntico al de la versión humana. Pero el resto del coronavirus sólo era genéticamente similar en un 90%, por lo que algunos investigadores sospechan que el pangolín no era el intermediario. El hecho de que tanto las mutaciones como las recombinaciones estén en funcionamiento complica los esfuerzos para dibujar un árbol genealógico.

Pero los estudios publicados en los últimos meses, que aún no han sido revisados por expertos, sugieren que el SARS-CoV-2 – o un antepasado muy similar – se ha estado escondiendo en algún animal durante décadas. Según un documento publicado en línea en marzo de 2006, el linaje del coronavirus que llevó al SARS-CoV-2 se separó hace más de 140 años del estrechamente relacionado que se ve hoy en día en los pangolines. Luego, en algún momento de los últimos 40 a 70 años, los antepasados del SARS-CoV-2 se separaron de la versión de murciélago, que posteriormente perdió el dominio de unión al receptor efectivo que estaba presente en sus antepasados (y que permanece en el SARS-CoV-2). Un estudio publicado el 21 de abril llegó a conclusiones muy similares utilizando un método de datación diferente.

Estos resultados sugieren una larga historia familiar, con muchas ramas de coronavirus en murciélagos y posiblemente pangolines portadores del mismo dominio mortal de unión a receptores que el SARS-CoV-2, incluyendo algunos que podrían tener capacidades similares para causar una pandemia, dice Rasmus Nielsen, biólogo evolutivo de la Universidad de California, Berkeley, y coautor del segundo estudio. “Es necesario seguir vigilando y aumentar la vigilancia de la aparición de nuevas cepas virales por transferencia zoonótica”, dice.

Dos puertas abiertas:
Aunque los coronavirus humanos conocidos pueden infectar muchos tipos de células, todos ellos causan principalmente infecciones respiratorias. La diferencia es que los cuatro que causan resfriados comunes atacan fácilmente el tracto respiratorio superior, mientras que el MERS-CoV y el SARS-CoV tienen más dificultad para afianzarse allí, pero tienen más éxito en la infección de las células de los pulmones.

El SARS-CoV-2, desafortunadamente, puede hacer ambas cosas muy eficientemente. Eso le da dos lugares para afianzarse, dice Shu-Yuan Xiao, un patólogo de la Universidad de Chicago, Illinois. La tos de un vecino que envía diez partículas virales a su camino podría ser suficiente para iniciar una infección en la garganta, pero los cilios capilares que se encuentran allí es probable que hagan su trabajo y despejen a los invasores. Si el vecino está más cerca y tose 100 partículas hacia ti, el virus podría llegar hasta los pulmones, dice Xiao.

Estas capacidades variables podrían explicar por qué las personas con COVID-19 tienen experiencias tan diferentes. El virus puede comenzar en la garganta o la nariz, produciendo tos y alterando el gusto y el olfato, y luego terminar allí. O puede bajar a los pulmones y debilitar ese órgano. No se sabe cómo llega hasta allí, si se mueve célula por célula o si de alguna manera es arrastrado, dice Stanley Perlman, un inmunólogo de la Universidad de Iowa en Iowa City que estudia los coronavirus.

Clemens-Martin Wendtner, médico de enfermedades infecciosas de la Clínica Schwabing de Munich, en Alemania, dice que podría ser un problema del sistema inmunológico que permite que el virus se cuele en los pulmones. La mayoría de las personas infectadas crean anticuerpos neutralizantes que son adaptados por el sistema inmunológico para que se unan al virus e impidan que entre en una célula. Pero algunas personas parecen incapaces de fabricarlos, dice Wendtner. Esa podría ser la razón por la que algunos se recuperan después de una semana de síntomas leves, mientras que otros se ven afectados por una enfermedad pulmonar de aparición tardía. Pero el virus también puede pasar por alto las células de la garganta y bajar directamente a los pulmones. Entonces los pacientes pueden contraer neumonía sin los síntomas leves habituales, como la tos o la fiebre baja, que de otro modo serían los primeros, dice Wendtner. Tener estos dos puntos de infección significa que el SARS-CoV-2 puede mezclar la transmisibilidad de los coronavirus del resfriado común con la letalidad del MERS-CoV y el SARS-CoV. “Es una desafortunada y peligrosa combinación de esta cepa de coronavirus”, dice.

La capacidad del virus para infectar y reproducirse activamente en el tracto respiratorio superior fue algo sorprendente, dado que su pariente genético cercano, el SARS-CoV, carece de esa capacidad. El mes pasado, Wendtner publicó los resultados de los experimentos en los que su equipo fue capaz de cultivar el virus de las gargantas de nueve personas con COVID-19, mostrando que el virus se está reproduciendo activamente e infectando allí. Eso explica una diferencia crucial entre los parientes cercanos. El SARS-CoV-2 puede arrojar partículas virales de la garganta a la saliva incluso antes de que comiencen los síntomas, y éstas pueden pasar fácilmente de una persona a otra. El SARS-CoV fue mucho menos efectivo para hacer ese salto, pasando sólo cuando los síntomas estaban en su totalidad, haciendo más fácil su contención.

Estas diferencias han llevado a cierta confusión sobre la letalidad del SARS-CoV-2. Algunos expertos e informes de los medios de comunicación lo describen como menos mortal que el SARS-CoV porque mata alrededor del 1% de las personas que infecta, mientras que el SARS-CoV mata a una tasa aproximadamente diez veces mayor. Pero Perlman dice que esa es la forma incorrecta de verlo. El SARS-CoV-2 es mucho mejor para infectar a la gente, pero muchas de las infecciones no progresan a los pulmones. “Una vez que llega a los pulmones, es probablemente igual de mortal”, dice.

Lo que hace cuando llega a los pulmones es similar en algunos aspectos a lo que hacen los virus respiratorios, aunque todavía se desconoce mucho. Al igual que el SARS-CoV y la gripe, infecta y destruye los alvéolos, los pequeños sacos en los pulmones que transportan el oxígeno al torrente sanguíneo. A medida que se rompe la barrera celular que divide estos sacos de los vasos sanguíneos, el líquido de los vasos se filtra, impidiendo que el oxígeno llegue a la sangre. Otras células, incluyendo los glóbulos blancos, obstruyen aún más la vía respiratoria. Una respuesta inmunológica robusta despejará todo esto en algunos pacientes, pero una reacción exagerada del sistema inmunológico puede empeorar el daño al tejido. Si la inflamación y el daño tisular son demasiado graves, los pulmones nunca se recuperan y la persona muere o se queda con los pulmones cicatrizados, dice Xiao. “Desde un punto de vista patológico, no vemos mucha singularidad aquí”.

Y como con el SARS-CoV, MERS-CoV y los coronavirus de animales, el daño no se detiene en los pulmones. Una infección del SARS-CoV-2 puede desencadenar una respuesta inmunológica excesiva conocida como una tormenta de citoquinas, que puede llevar a una falla múltiple de los órganos y a la muerte. El virus también puede infectar los intestinos, el corazón, la sangre, los espermatozoides (al igual que el MERS-CoV), el ojo y posiblemente el cerebro. Los daños en el riñón, el hígado y el bazo observados en personas con COVID-19 sugieren que el virus puede ser transportado en la sangre e infectar varios órganos o tejidos, dice Guan Wei-jie, un neumólogo del Instituto de Salud Respiratoria de la Universidad Médica de Guangzhou, China, una institución elogiada por su papel en la lucha contra el SARS y el COVID-19. El virus podría ser capaz de infectar varios órganos o tejidos dondequiera que llegue el suministro de sangre, dice Guan.

Pero aunque el material genético del virus está apareciendo en estos diversos tejidos, todavía no está claro si el daño allí está siendo hecho por el virus o por una tormenta de citoquinas, dice Wendtner. “Se están realizando autopsias en nuestro centro. Pronto habrá más datos”, dice.

Ya sea que infecte la garganta o los pulmones, el SARS-Cov-2 rompe la membrana protectora de las células huéspedes usando sus proteínas de punta (ver “Invasor mortal”). En primer lugar, el dominio de unión de receptores de la proteína se adhiere a un receptor llamado ACE2, que se encuentra en la superficie de la célula huésped. El ACE2 se expresa en todo el cuerpo en el revestimiento de las arterias y venas que recorren todos los órganos, pero es particularmente denso en las células que recubren los alvéolos y el intestino delgado.

Aunque los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos, la evidencia sugiere que después de que el virus se adhiere, la célula anfitriona corta la proteína de punta en uno de sus “sitios de división” dedicados, exponiendo péptidos de fusión – pequeñas cadenas de aminoácidos que ayudan a abrir la membrana de la célula anfitriona para que la membrana del virus pueda fusionarse con ella. Una vez que el material genético del invasor entra en la célula, el virus se apodera de la maquinaria molecular del huésped para producir nuevas partículas virales. Entonces, esa progenie sale de la célula para ir a infectar a otros.

Picos de energía:
El SARS-CoV-2 está equipado de manera única para forzar la entrada a células. Tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 se unen con el ACE2, pero el dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 es particularmente ajustado. Es de 10 a 20 veces más probable que se enlace con el ACE2 que con el SARS-CoV9. Wendtner dice que el SARS-CoV-2 es tan bueno para infectar el tracto respiratorio superior que incluso podría haber un segundo receptor que el virus podría utilizar para lanzar su ataque.

Aún más preocupante es el hecho de que el SARS-CoV-2 parece hacer uso de la enzima furina del huésped para cortar la proteína de punta viral. Esto es preocupante, dicen los investigadores, porque la furina es abundante en el tracto respiratorio y se encuentra en todo el cuerpo. Es utilizada por otros formidables virus, incluyendo el VIH, la gripe, el dengue y el Ébola para entrar en las células. Por el contrario, las moléculas de división utilizadas por el SARS-CoV son mucho menos comunes y no tan efectivas.

Los científicos creen que la participación de la furina podría explicar por qué el SARS-CoV-2 es tan bueno para saltar de una célula a otra, de una persona a otra y posiblemente de un animal a un humano. Robert Garry, un virólogo de la Universidad de Tulane en Nueva Orleans, Louisiana, estima que le da al SARS-CoV-2 una oportunidad 100-1.000 veces mayor que al SARS-CoV de llegar a lo profundo de los pulmones. “Cuando vi que el SARS-CoV-2 tenía ese sitio de clivaje, no dormí muy bien esa noche”, dice.

El misterio es de dónde vinieron las instrucciones genéticas para este sitio de división en particular. Aunque el virus probablemente las obtuvo a través de la recombinación, esta configuración particular nunca se ha encontrado en ningún otro coronavirus de ninguna especie. Determinar su origen podría ser la última pieza del rompecabezas que determinará qué animal fue el trampolín que permitió al virus llegar a los humanos.

Fin del juego:
Algunos investigadores esperan que el virus se debilite con el tiempo a través de una serie de mutaciones que lo adaptan para que persista en los humanos. Con esta lógica, se volvería menos mortal y tendría más posibilidades de propagarse. Pero los investigadores aún no han encontrado ningún signo de tal debilitamiento, probablemente debido al eficiente mecanismo de reparación genética del virus. “El genoma del virus COVID-19 es muy estable, y no veo ningún cambio de patogenicidad que sea causado por la mutación del virus”, dice Guo Deyin, que investiga los coronavirus en la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou.

Rambaut también duda que el virus se vuelva más suave con el tiempo y que no afecte a su huésped. “No funciona así”, dice. Mientras pueda infectar con éxito nuevas células, reproducirse y transmitirse a otras nuevas, no importa si daña al huésped, dice.

Pero otros piensan que hay una posibilidad de un mejor resultado. Podría dar a las personas anticuerpos que ofrezcan al menos una protección parcial, dice Klaus Stöhr, quien dirigió la división de investigación y epidemiología del SARS de la Organización Mundial de la Salud. Stöhr dice que la inmunidad no será perfecta – las personas que se reinfecten seguirán desarrollando síntomas menores, como lo hacen ahora con el resfriado común, y habrá raros ejemplos de enfermedades graves. Pero el mecanismo de corrección del virus significa que no mutará rápidamente, y las personas infectadas conservarán una sólida protección, dice.

“Con mucho, el escenario más probable es que el virus continúe propagándose e infectando a la mayor parte de la población mundial en un período de tiempo relativamente corto”, dice Stöhr, lo que significa de uno a dos años. “Después, el virus continuará propagándose en la población humana, probablemente para siempre”. Como los cuatro coronavirus humanos generalmente leves, el SARS-CoV-2 circularía entonces constantemente y causaría principalmente infecciones leves del tracto respiratorio superior, dice Stöhr. Por esa razón, añade, las vacunas no serán necesarias.

Algunos estudios previos apoyan este argumento. One10 demostró que cuando se inoculó a las personas el coronavirus del resfrío común 229E, sus niveles de anticuerpos alcanzaron un máximo dos semanas después y sólo se elevaron ligeramente después de un año. Eso no previno las infecciones un año más tarde, pero las infecciones subsiguientes condujeron a pocos síntomas, si es que los hubo, y a un período más corto de eliminación del virus.

El coronavirus OC43 ofrece un modelo de dónde podría ir esta pandemia. Ese virus también da a los humanos resfriados comunes, pero la investigación genética de la Universidad de Lovaina en Bélgica sugiere que el OC43 podría haber sido un asesino en el pasado. Ese estudio indica que el OC43 contagió a los humanos alrededor de 1890 a través de las vacas, que lo obtuvieron de los ratones. Los científicos sugieren que el OC43 fue responsable de una pandemia que mató a más de un millón de personas en todo el mundo en 1889-90 – un brote que anteriormente se atribuyó a la gripe. Hoy en día, el OC43 continúa circulando ampliamente y podría ser que la exposición continua al virus mantiene a la gran mayoría de las personas inmunes a él.

Pero incluso si ese proceso hiciera al OC43 menos mortal, no está claro todavía si algo similar sucedería con el SARS-CoV-2. Un estudio en monos mostró que retenían anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero los investigadores sólo informaron sobre los primeros 28 días después de la infección, por lo que no está claro cuánto tiempo duró la inmunidad. Las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV también disminuyeron significativamente en un período de dos a tres años. No se ha comprobado si esos niveles reducidos serían suficientes para prevenir la infección o reducir la gravedad. Los gatos, las vacas, los perros y los pollos no parecen ser inmunes a los coronavirus, a veces mortales, que los infectan, por lo que los veterinarios, con el paso de los años, se ven obligados a luchar por las vacunas. A pesar de todas las preguntas sobre si las personas conservan alguna inmunidad al SARS-CoV-2, algunos países están promoviendo la idea de dar a los supervivientes “pasaportes de inmunidad” para permitirles salir sin temor a ser infectados o a infectar a otros.

Muchos científicos se están reservando el juicio sobre si los coronavirus domadores fueron alguna vez tan virulentos como el SARS-CoV-2. A la gente le gusta pensar que “los otros coronavirus eran terribles y se volvieron leves”, dice Perlman. “Es una forma optimista de pensar en lo que está pasando ahora, pero no tenemos pruebas”.

David Cyranoski
Revista Nature – 4 de Mayo 2020

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